Artemisinin

Informationen aus der Naturheilpraxis von René Gräber

René Gräber

Bei Artemisinin handelt es sich um ein Sesquiterpen, von denen es mehr als 3000 Varianten gibt. Sie bilden auch die größte Untergruppe der Terpene. Artemisinin kommt in den Blättern und Blüten des Einjährigen Beifußes (Artemisia annua) vor. Das Auffällige an der chemischen Struktur des Artemisinins sind zum Einen die 3 ineinander übergehenden Ringstrukturen und vor allem die Peroxidbrücke in einem der Ringe, die für die Wirksamkeit des Artemisinins von großer Bedeutung zu sein scheint.

Terpene sind eine Gruppe von chemischen Verbindungen, die besonders heterogen ausfällt und eine große Zahl an verschiedenen Variationen aufzuweisen hat. Das Gemeinsame an ihnen ist, dass es sich hier um sekundäre Inhaltsstoffe, also organische, natürliche Substanzen handelt. Es gibt in der Natur über 8000 Terpene und über 30.000 Terpenoide, die hauptsächlich in Pflanzen, aber z.T. auch im Tierreich zu finden sind. Viele der Terpene sind Hauptbestandteil von Pflanzen produzierten ätherischen Ölen. Sie haben eine Vielfalt an biologischen Aufgaben, die z.T. auch für den (alternativ)medizinischen Einsatz geeignet sind.

Heute werden von der pharmazeutischen Industrie hergestellte halbsynthetische Derivate des Artemisinins zur Behandlung der Malaria eingesetzt (Artemotil, Artesunat, Artemether). Diese Derivate werden inzwischen von der WHO als „unverzichtbare“ Medikamente angesehen. Sie werden jedoch nicht als Monotherapie eingesetzt, da sich die ersten Fälle von Resistenzen gezeigt haben. Eine Kombination mit anderen Anti-Malariamitteln soll diese Resistenzbildung verhindern.

Ein weiterer Punkt ist, dass die Derivate meist schnell wieder von der Leber metabolisiert werden, also eine viel zu kurze Halbwertszeit besitzen. Das häufigste Kombinationspräparat ist Lumefantrin, das ebenfalls Anti-Malaria-Eigenschaften besitzt, aber eine Halbwertszeit von 4 bis 6 Tagen. Außerdem wird es, genau wie die Artemisinin-Derivate, über das Enzym Cytochrom P450 3A4 metabolisiert, was die Vermutung nahelegt, dass bei einer gleichzeitigen Gabe von Lumefantrin und einem Artemisinin-Derivat sich die Halbwertszeit des Derivats ebenfalls verlängert.

Artemisinin – ein neuer Stoff und ein alter Hut

Die Pflanze, aus der Artemisinin isoliert werden kann als einzige Quelle für diesen Wirkstoff, Artemisia annua, wird und wurde von chinesischen Pflanzenkundlern schon mehr als 2000 Jahre lang für die Behandlung von verschiedenen Erkrankungen verwendet. Dazu zählen z. B. Hauterkrankungen und Malaria. Die ersten schriftlichen Dokumente über den Einsatz dieser Pflanze gehen auf das 2. Jahrhundert vor Christus zurück. Bekannt sind sie als die „52 Verschreibungen“, die in den Mawangdui Gräbern aus der Han Dynastie gefunden wurden.

Die erste genaue Beschreibung als Anti-Malariamittel erfolgte im „Handbuch für Verschreibungen für Notfälle“, welches in der Mitte des 4. Jahrhunderts herausgebracht wurde. Dieses Buch beschrieb 43 Methoden zur Behandlung der Malaria.

1960 gab es ein Forschungsprogramm, unter dem Namen „Projekt 523“, das von der chinesischen Armee durchgeführt wurde und zum Ziel hatte, eine adäquate Behandlungsform für Malaria zu finden. 1972 entdeckte eine chinesische Wissenschaftlerin, Tu Youyou, im Verlauf dieses Forschungsprogramms Artemisinin und seine Anti-Malaria-Eigenschaften. Aber diese Entdeckung kam nicht von ungefähr. Die Wissenschaftlerin forschte nicht nur im Labor. Sie sichtete auch alte Texte, naturheilkundliche Schriften der Volksmedizin und sammelte über 2000 aussichtsreiche Formulierungen von Rezepten gegen Malaria. Sie und ihr Team erstellten dann 380 Extrakte aus Heilpflanzen, wobei der Extrakt aus der Artemisia annua besonders vielversprechend erschien. Denn dieser Extrakt war in der Lage, die Verursacher der Malaria, Plasmodium falciparum und andere Subspezies, in Tieren zu hemmen.

Im weiteren Verlauf verbesserte das Team die Extraktionsmethoden, so dass die Wirksamkeit und Toxizität des Extrakts signifikant erhöht bzw. gesenkt werden konnten. 1972 war es dann so weit: das Team um Prof. Tu hatten eine reine Substanz isoliert, die wir heute als Artemisinin kennen. Die Chinesen nennen sie Qinghaosu. Prof. Tu war dann in der Folge auch maßgeblich an der Aufklärung der chemischen Struktur und Pharmakologie der Substanz beteiligt. Wie sich im Laufe weiterer Forschungen herausstellen sollte, war die Substanz nicht nur besonders wirksam.

Sie war auch in der Lage, schneller als die bis dahin üblichen Mittel, die Malariaparasiten aus dem Organismus des Wirts zu entfernen. Die Pflanze selbst kommt in vielen Teilen der Welt vor. Damit gibt es keine Probleme bei der Bereitstellung des Rohmaterials, was z. B. bei einer Reihe von Heilpilzen der Fall ist, die teilweise nur unter extrem eingeschränkten Bedingungen gedeihen und damit sehr selten sind.

Artemisia annua

Es dauerte aber 7 Jahre, bis dass die Welt Notiz von diesem Fund machte. Und dann herrschte große Skepsis. Gerade die Peroxidbrücken ließen die Vermutung aufkommen, dass diese viel zu instabil seien, um eine biologische Wirkung ausführen zu können. Heute wissen wir, dass es gerade diese Brücken sind, auf denen die pharmakologisch-biologische Wirksamkeit beruht.

Interessant ist in diesem Zusammenhang auch die Tatsache, dass die chinesische Regierung die Ergebnisse dieses Fundes bis Anfang der 1980er Jahre streng geheim hielt. Es war auch geheim, um welche Pflanze es sich handelte und die Natur des Artemisinins. Grund für diese Geheimniskrämerei war das Misstrauen der Chinesen in die westliche Schulmedizin und deren Pharmakologie. Ein Vorstoß der WHO zu diesem Zeitpunkt scheiterte.

Denn die Chinesen vermuteten, dass bei einer Veröffentlichung der Ergebnisse der Westen diese ausbeuten und durch die Schaffung von Artemisinin-Derivaten, die ein paar kleine Veränderung an der Muttersubstanz aufweisen würden, ein patentierbares und profitables Geschäft machen würde. Sie sollten Recht behalten. Dass dann im Malariakomitee der WHO zu dieser Zeit auch noch ein paar amerikanische Militärs saßen, machte die ganze Sache nicht einfacher.

Heute rechtfertigt man die Derivate mit der schlechten Bioverfügbarkeit der Muttersubstanz Artemisinin. Denn eine eingeschränkte Bioverfügbarkeit bedeutet gleichzeitig eine eingeschränkte Wirksamkeit, da nicht genug Wirkstoff ins Zielgebiet gelangt. Durch die Schaffung der Derivate, indem man die biochemische Grundstruktur durch die Zugabe von funktionellen Gruppen geringfügig verändert, wird die Bioverfügbarkeit erhöht und damit die Wirksamkeit.

Als wichtigster Effekt jedoch ist hier der ökonomische Aspekt zu sehen. Solche Derivate sind, wie von den Chinesen damals vermutet, patentierbar und äußerst wirksam bei der Erzielung von Profiten. Denn es stellt sich die Frage, ob es nicht auch möglich ist, die Bioverfügbarkeit der Muttersubstanz durch den Zusatz von anderen Substanzen z. B. in der Nahrung oder als feste Kombination mit Artemisinin-Tabletten zu erhöhen. Wie dem auch sei, die genialen pharmakologischen Tricks der Artemisinin-Patentierung durch die Produktion von Derivaten zeigt die ersten biologischen Querschläger:

2006 wurde zwar Artemisinin als das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der Malaria durch die WHO „gekrönt“. Aber fast im gleichen Atemzug forderte diese WHO den sofortigen Stopp einer Monotherapie mit Artemisinin-Derivaten zugunsten von Kombinationen mit anderen Anti-Malariamitteln und/oder Kombinationspräparaten, da die Zahl der Resistenzbildungen schon stetig zunahm. Ob eine Resistenzbildung auch unter Artemisinin stattfindet, lässt sich mit letzter Gewissheit nicht bestimmen, da die Substanz aufgrund der eben beschriebenen Einschränkungen nicht lange genug im praktischen Einsatz war.

Traditionelle Behandlungsformen mit der Pflanze schienen dagegen ebenfalls erfolgreich zu sein. Aber hier fehlt die genaue Dokumentation für Resistenzbildung und Wirksamkeit.

Das Projekt 523, in dem Prof. Tu arbeitete, zeitigte noch andere Resultate, wie z. B. das weiter oben zitierte Lumefantrin und andere malariahemmende Substanzen.

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Artemisinin: ein bisschen Wissenschaft

Der biologische Wirkmechanismus

Artemisinin Directly Targets Malarial Mitochondria through Its Specific Mitochondrial Activation: In dieser chinesischen Arbeit aus dem Jahr 2009 wird versucht, den biologischen Wirkmechanismus von Artemisinin zu ergründen.

Denn es herrschten zu Beginn der Veröffentlichung der Entdeckung des Artemisinins etliche Zweifel, ob die Peroxidbrücken des Moleküls überhaupt biologisch aktiv sein können, da sie für die praktische Anwendung viel zu instabil erschienen. Die Autoren dieser Arbeit hatten in vorhergehenden Arbeiten festgestellt, dass Artemisinin bei Hefepilzen ebenfalls wirksam ist. Hier waren die Mitochondrien der Hefe das Ziel der Aktivität von Artemisinin.

In der vorliegenden, neuen Arbeit zeigen die Autoren, dass bei dem Erreger der Malaria eine vergleichbare Prädisposition vorliegt. Auch hier sind die erregerspezifischen Mitochondrien der Ort der Wirksamkeit von Artemisinin. Bei beiden Organismen, Plasmodium und Hefepilz, spielen die Peroxidbrücken die entscheidende Rolle. Dabei wird das Artemisinin direkt in die Mitochondrien der Erreger eingeschleust, wo es die Funktionen der Mitochondrien unterbrechen kann.

Grund für diese Unterbrechungen sind hohe Konzentrationen an ROS (Sauerstoffradikale), die aus den Peroxidbrücken stammen und die die Mitochondrien zerstören. Dies wiesen die Wissenschaftler bei Mitochondrien von Plasmodium und Hefezellen nach; bei tierischen Zellen trat dieser Effekt nicht auf, da in deren Mitochondrien keine artemisininabhängige ROS-Produktion nachzuweisen war.

Deoxy-Artemisinin, dem die Peroxidbrücke fehlt, dagegen zeigte keinerlei Effekte auf das Membranpotential oder die ROS-Produktion in Malaria-Mitochondrien. OZ209, eine nur entfernt verwandte Substanz mit Anti-Malaria-Eigenschaften, aber ebenfalls mit einer Peroxidbrücke als integraler Bestandteil seiner chemischen Struktur, bewirkt ebenfalls eine ROS-Produktion und Depolarisierung von isolierten Malaria-Mitochondrien.

Bei diesen Vorgängen handelt es sich hauptsächlich um die ungünstige Beeinflussung von Elektronentransportketten bei der Energiegewinnung in den Mitochondrien, die durch die elektronensuchenden freien Radikale unterbrochen wird. Durch den Zusammenbruch der Elektronenketten kommt es somit auch zu einem Stillstand der Energiegewinnung und die Zelle geht zugrunde. Die Autoren gehen davon aus, dass die Mitochondrien von Plasmodium die einzige Zielorganellen für die Artemisininwirkung sind und das die ROS den dazu entscheidenden Wirkmechanismus bereitstellen.

Wenn also die Wirksamkeit von Artemisinin bzw. seinen Derivaten auf der Peroxidbrücke als Quelle für eine ROS-Produktion beruht, dann müssten anti-oxidative Mechanismen in der Lage sein, die Wirksamkeit von Artemisinin einzuschränken bzw. auszuschalten. Das würde dann auch die Resistenzentwicklung dieser Medikamente erklären.

Mechanisms of in vitro resistance to dihydroartemisinin in Plasmodium falciparum, eine Arbeit vom August 2012 geht dieser Frage nach. Da in Teilen Südostasiens immer mehr Resistenzbildungen gegen die artemisininhaltigen Medikamente beobachtet werden, stellt sich die Frage, welche Mechanismen hier eine Rolle spielen.

Um dieser Frage nachzugehen, untersuchten die Autoren ein Derivat, das Dihydroartemisinin (DHA). Dihydroartemisinin ist der eigentlich wirksame Metabolit von Artemisinin und aller seiner Derivate. Als Testobjekte dienten 2 geklonte Stämme von therapieresistenten Parasiten, deren Originalstämme eine 25 mal geringere Ansprechbarkeit auf DHA hatten. Die geklonten Abkömmlinge waren noch einmal deutlich unempfindlicher gegenüber Stressfaktoren, wie z. B. Anti-Malariamittel, als ihre Originalstämme. Die Arbeit zeigt auch, dass die DHA-Resistenz nicht nur auf einen Teil des Lebenszyklus des Parasiten beschränkt ist, sondern für den gesamten Zyklus in Frage kommt. D. h., dass die Resistenzentwicklung so umfassend zu sein scheint, dass die Parasiten ebenso umfassend geschützt sind. Weitere Untersuchungen auf der Suche nach der Ursache ergaben, dass genetische Faktoren zum Tragen kamen, die die Zellabwehr gegen oxidativen Stress aktiviert hatte. Zudem waren PFMDR1-Transporter, eine Gruppe von ABC-Transportproteinen, die Substanzen durch Zellmembranen transportieren, deutlich erhöht. Wenn dann DHA nicht mehr gegeben wurde, dann kehrte die Empfindlichkeit der Parasiten nach ca. 8 Wochen auf ihr normales Ausgangsniveau zurück. Gleichzeitig ging auch die Aktivität des PFMDR1-Transporters zurück, sowie die anti-oxidativen Aktivitäten.

Somit lässt sich mit einiger Wahrscheinlichkeit feststellen, dass die Fähigkeit, dem oxidativen Stress durch die Medikation zu entgehen, indem seitens der Parasitenzelle anti-oxidative Maßnahmen eingeleitet werden können und der Aktivierung der ABC-Transportproteine, die Grundlage für die Resistenzbildung darstellen. ABC-Transportproteine sind darüber hinaus auch an der Reparatur der Zell-DNA beteiligt. Eine Schädigung der parasitären DNA durch Artemisinin herbeigeführten oxidativen Stress wäre eine weitere Erklärung für die Aktivierung dieses Transportsystems.

Obwohl das Thema „Malaria und die Resistenz gegen Artemisinin-Derivate“ erst seit 2006 besonders intensiv diskutiert wird, als die ersten ernstzunehmenden Phänomene beobachtet worden waren, gibt es in der wissenschaftlichen Literatur bereits eine Fülle an Arbeiten und Materialien. Dies zeigt, wie hoch die Hoffnungen in die neue Behandlungsmethode waren und wie enttäuschend die neuen Entwicklungen auf diesem Gebiet sich ausnehmen. Der Kampf gegen die Malaria schien mit den neuen Präparaten schon so gut wie gewonnen zu sein und die Pharmaindustrie hörte die Kassen rauschen. Heute erscheint dies alles wie ein toller Traum, der dem Albtraum der Resistenzentwicklung weichen musste, wieder einmal.

Ein kleiner Nachschlag

Die Peroxidbrücken von Artemisinin scheinen nicht nur gegen Plasmodien wirksam zu sein. Auch Krebszellen zeigen sich empfindlich gegenüber dem oxidativen Stress, der von diesen Brücken ausgeht. Development of artemisinin compounds for cancer treatment - Die Autoren dieser Arbeit berichten, dass die Peroxidbrücken des Artemisinins mit Eisen reagieren und so freie Radikale freisetzen.

Da aber jetzt Krebszellen signifikant höhere intrazelluläre Konzentrationen an freien Eisen-Ionen aufweisen als gesunde, normale Zellen, kommt es bei einer Gabe von Artemisinin zu einer selektiven Bildung von freien Radikalen in den malignen Zellen. Die zerstörerische Wirksamkeit der Radikale endet dann in dem Auslösen der Apoptose der Krebszellen.

Aber Artemisinin scheint noch mehr zu können. Denn es besitzt anti-angiogene Fähigkeiten. D. h., es ist in der Lage, die Bildung von blutversorgenden Gefäßen, die zum Tumor hinführen, zu unterbinden. Artemisinin wirkt weiterhin entzündungshemmend, anti-metastatisch und hemmt das Zellwachstum. Das macht Artemisinin natürlich zu einem interessanten Kandidaten für die Behandlung von Krebserkrankungen. Aber, wie es scheint, ist die therapeutische Effizienz der Substanz deutlich geringer als die der klassischen Chemotherapeutika. Dies liegt mit an der relativ kurzen Halbwertszeit der Substanz.

Hier wären hohe und wiederholte Dosierungen notwendig, um auf ein therapeutisch effektives Niveau zu gelangen. Aber mit der Entwicklung von effektiveren Präparaten auf Artemisinin-Basis, vor allem mit einer längeren Halbwertszeit, ist die Substanz ein möglicher Kandidat für die Krebstherapie von morgen. Gleichzeitig wäre dies verbunden mit einer deutlich geringeren Nebenwirkungsrate im Vergleich zu den konventionellen Chemotherapeutika.

Dieser Beitrag wurde letztmalig am 30.10.2012 aktualisiert